La riscoperta della Domus Aurea avvenne casualmente alla fine del Quattrocento per opera di curiosi e di appassionati di antichità che, calandosi dall'alto nelle grotte ancora interrate, iniziarono a copiare i motivi decorativi delle volte, promuovendo nel secolo successivo la fama e la fortuna dell'arte delle "grottesche". Artisti famosissimi, come Raffaello, Pinturicchio, Ghirlandaio, Giovanni da Udine e altri, le cui firme graffite o tracciate a nerofumo sulle pareti della domus testimoniano ancora oggi il ricordo della visita, trassero ispirazione dalle pitture e dagli stucchi neroniani per decorare le logge e le stufette di cardinali e aristocratici romani, nei Palazzi Vaticani, a Castel Sant'Angelo, a Villa Madama: agli inizi del Rinascimento, la riscoperta della Domus Aurea segnò la scoperta della pittura antica, con un clamore paragonabile a quello suscitato duecentocinquanta anni più tardi dai rinvenimenti degli affreschi di Ercolano e Pompei. Nel 1506, nello scavare in una vigna del colle Oppio, venne disseppellito il gruppo del Laocoonte, una delle opere scultoree più famose dell' antichità, che divide con il Toro Farnese il privilegio di essere citato nella Storia naturale di Plinio il Vecchio, secondo il quale la scultura, raffigurante l'estremo sacrificio del sacerdote troiano e dei suoi figli, condannati dal fato ad una fine terribile per essersi opposti all'ingresso nella natia Troia del cavallo dell'inganno acheo, era posta ad ornamento della domus di Tito. La presenza del celebre gruppo nell'area della Domus Aurea non sorprende se si considera che le fonti antiche più volte sottolineano le manie collezionistiche di Nerone, che aveva compiuto razzie in tutta la Grecia per adornare i saloni della sua reggia, vero e proprio museo di capolavori classici ed ellenistici, tra i quali probabilmente le statue bronzee dei Galati vinti, più tardi trasferite, insieme al resto, nel Tempio della Pace di Vespasiano per essere restituite al pubblico godimento.